历经50年，麻省理工学院化学家终于合成出难以捉摸的抗癌化合物

　　麻省理工学院化学家穆罕默德·莫瓦萨吉团队在《美国化学会志》发表的最新研究中，宣布首次完成维替西林A的全合成。

　　这个看似简单的分子让化学家们苦战了半个世纪，仅仅因为两个氧原子的存在，就将合成难度提升到令人绝望的高度。

　　更令人振奋的是，研究团队设计的维替西林A衍生物在人体癌细胞测试中显示出强大的杀伤力，特别是对弥漫性中线胶质瘤这种儿童脑癌显示出治疗潜力。这种肿瘤的患者中位生存期仅12个月，目前几乎没有有效的治疗手段。

　　维替西林A在1970年首次从真菌中分离出来，真菌利用这种化合物抵御病原体入侵。其潜在的抗癌和抗菌活性立即引起了科学界的关注，但复杂的分子结构让合成化学家束手无策。

　　这个分子拥有10个环状结构和8个立体中心——这些碳原子连接着四种不同的化学基团，必须以精确的三维取向组装，否则分子将失去活性。莫瓦萨吉实验室在2009年成功合成了维替西林A的近亲化合物二脱氧维替西林A，但那次胜利反而凸显了真正目标的艰巨性。

　　立体化学的精密博弈

　　二脱氧维替西林A与维替西林A的唯一区别，仅在于两个氧原子的存在与否。这听起来是个微不足道的差异，但在合成化学中却是天壤之别。莫瓦萨吉坦言，这两个氧原子极大限制了化学反应的时间窗口，使分子变得更加脆弱和敏感。即使实验室在方法学上取得了长足进步，这种化合物仍然构成巨大挑战。

　　维替西林A由两个相同的片段通过二聚化反应连接而成。在合成二脱氧维替西林A时，研究团队在接近尾声时进行二聚化，随后添加四个关键的碳硫键。但这一策略在维替西林A上彻底失败——等到最后再添加碳硫键无法得到正确的立体化学构型。研究人员不得不推翻原有路线，重新设计合成方案。

　　在人体癌细胞试验中，一种维替西林A衍生物对一种名为弥漫性中线胶质瘤的儿童脑癌表现出特别的疗效。图片来源：麻省理工学院新闻；图表由研究人员提供

　　博士生沃克·克瑙斯在其博士论文中详细记录了这一探索过程。新的合成路线始于β-羟色氨酸这种氨基酸衍生物，然后逐步添加醇、酮、酰胺等官能团。关键突破在于时机的把控——含有两个碳硫键和一个二硫键的官能团必须在早期引入，以确保立体化学的正确性。但二硫键极其脆弱，在后续反应中容易断裂，研究人员巧妙地用硫醚进行"掩蔽保护"，在二聚化反应后再将其还原回二硫键。从起始原料到最终产物，整个合成过程需要16步，每一步都必须精准无误。

　　这种合成的复杂性体现了天然产物全合成的本质挑战。中国科学院和国内多所大学的化学家在相关领域也取得了重要进展，南开大学梁广鑫课题组完成了多例复杂海洋天然产物的首次全合成，南华大学黄俊团队实现了Lugdunomycin的全合成。这些工作都面临着连续季碳立体中心构建的难题，与维替西林A的挑战如出一辙。

　　从实验室到临床的希望

　　成功完成维替西林A的合成后，研究团队并未止步。他们对分子结构进行了系列改造，生成多种衍生物。丹娜-法伯癌症研究所的齐俊团队随后对这些化合物展开了生物学评价，重点关注弥漫性中线胶质瘤。这种儿童脑瘤主要位于脑桥、丘脑或脊髓等中线结构，两年生存率低于10%，放射治疗仍是唯一的标准疗法，目前没有任何药物获得监管部门批准。

　　测试结果令人振奋。对维替西林衍生物最敏感的DMG细胞系，正是那些含有高水平EZHIP蛋白的细胞。EZHIP在DNA甲基化过程中发挥作用，此前已被确认为DMG的潜在药物靶点。研究发现，维替西林衍生物似乎通过与EZHIP相互作用，增加DNA甲基化水平，从而触发癌细胞的程序性死亡。在超过800种癌细胞系的广泛筛选中，N-磺酰化二脱氧维替西林A和N-磺酰化维替西林A表现最佳——添加的含硫含氧官能团使分子更加稳定。

　　齐俊强调，确定化合物的潜在靶点对于理解其作用机制至关重要，这将有助于莫瓦萨吉实验室进一步优化分子结构，开发更具靶向性的新型疗法。有趣的是，天然产物本身并非最有效的形式，正是全合成能力使科学家得以制造各种衍生物并系统研究其活性。这印证了天然产物化学研究的核心价值——自然界提供灵感，人类智慧实现超越。

　　弥漫性中线胶质瘤患儿的绝望处境赋予了这项研究特殊的意义。该疾病常伴有H3K27me3组蛋白修饰丢失，出现H3K27M突变或EZHIP过表达。中国研究者最近发现EZHIP通过调控神经元样突触基因程序与抑制多胺代谢重塑胶质瘤微环境，这为理解维替西林衍生物的作用机制提供了线索。目前丹娜-法伯团队正在验证维替西林衍生物的精确作用方式，并计划在儿童脑癌动物模型中开展测试。

　　从真菌防御机制到人类癌症治疗，从50年前的天然产物分离到今天的全合成突破，维替西林A的故事展示了药物发现的漫长征程。莫瓦萨吉总结道，这些细微的结构变化如何显著增加合成难度，如今我们不仅能够获得这些化合物，还能制造许多设计好的变体进行深入研究。对于那些在黑暗中等待希望的DMG患儿家庭而言，这两个氧原子的征服或许意味着生命的曙光。