科学家发现首个被证实可直接导致精神疾病的基因

　　在精神疾病研究领域,一个长期以来的假设正在被改写。德国莱比锡大学医学中心领导的国际研究团队在《分子精神病学》杂志发表的最新研究证实,单个基因GRIN2A的变异可以直接导致精神疾病,而无需其他遗传因素的共同作用。

　　这一发现挑战了精神疾病必然由多基因共同作用引起的传统观点,为精神分裂症等严重精神障碍提供了全新的致病机制解释,也为精准治疗开辟了可能的路径。

　　世界卫生组织数据显示,2021年全球近七分之一人口受精神疾病困扰,其中焦虑症和抑郁症最为常见。尽管家族聚集性一直是预测精神疾病风险的最强指标之一,但在此之前,科学界普遍认为精神疾病是多个基因与环境因素复杂交互的结果,单一基因能够独立致病被认为是罕见或不可能的。

　　这项研究分析了121名携带GRIN2A基因变异个体的临床数据和遗传信息。GRIN2A基因编码NMDA受体的一个关键亚单位,该受体在神经细胞间的信号传递中扮演核心角色。

　　研究团队发现,该基因的某些功能缺失型变异不仅与精神分裂症相关,还与多种其他精神障碍存在关联。更令人意外的是症状出现的时间特征——这些患者往往在儿童期或青少年期就出现精神症状,远早于通常在成年期才发病的典型模式。

　　"我们当前的研究结果表明,GRIN2A是第一个已知的能够单独导致精神疾病的基因。这使其区别于迄今为止人们所认为的此类疾病的多基因病因,"该研究的主要作者、莱比锡大学医学中心人类遗传学研究所所长约翰内斯·莱姆克教授指出。这一发现的意义不仅在于确认了单基因致病的可能性,更重要的是它揭示了一条从基因突变到临床症状的清晰因果链——这在精神疾病研究中极为罕见。

　　研究团队通过功能性实验证实,某些GRIN2A变异会显著降低NMDA受体的活性。NMDA受体是一种离子通道受体,当被激活时允许钙离子进入神经细胞,从而触发一系列生化反应,这些反应对学习、记忆和神经网络的可塑性至关重要。当GRIN2A基因发生功能缺失型突变时,受体活性下降,导致神经信号传递效率降低,进而影响大脑正常功能。

　　研究人员发现了一种罕见的基因变异，它可以直接引发精神疾病，而且可能可以治疗。图片来源：Shutterstock

　　这一机制解释与精神分裂症的"谷氨酸假说"高度契合。该假说认为,大脑中谷氨酸能神经传递系统——NMDA受体是其关键组成部分——的功能低下可能是精神分裂症的核心病理机制之一。临床观察早已发现,阻断NMDA受体的药物如氯胺酮和苯环利定可诱发类似精神分裂症的症状,而现在GRIN2A研究从遗传学角度为这一假说提供了直接证据。

　　更引人注目的是研究中发现的临床异质性。传统上,GRIN2A基因突变主要与儿童癫痫和智力障碍相关联,这些是该基因研究领域的经典表型。然而新研究发现,部分携带GRIN2A变异的个体仅表现出精神症状,而完全没有癫痫发作或明显的认知缺陷。这种表型的多样性提示,同一基因的不同变异类型、变异位置,或者个体的遗传背景差异,可能决定了临床症状的具体表现形式。

　　莱姆克教授与海德堡大学医院儿科神经科医生斯特芬·西尔贝博士合作近15年,建立了一个包含全球已知最大GRIN2A患者群体的国际登记系统,为这项研究奠定了基础。这种长期的患者数据积累使研究团队能够识别出那些仅表现精神症状而无癫痫或智力障碍的罕见病例,从而发现了GRIN2A在精神疾病中的独特作用。

　　从科学发现到临床应用,这项研究已经迈出了初步但令人鼓舞的一步。在早期治疗试验中,部分患者在服用L-丝氨酸后,精神症状得到了显著改善。L-丝氨酸是一种天然存在的氨基酸,可作为膳食补充剂获得,它能够激活NMDA受体,从理论上可以补偿由GRIN2A变异导致的受体活性降低。

　　这种治疗策略的逻辑十分直接:既然疾病是由受体活性不足引起的,那么使用能够增强受体功能的物质就可能改善症状。这正是"精准医学"的典型范例——基于对疾病分子机制的准确理解,针对特定致病缺陷设计治疗方案。尽管目前的治疗尝试仍处于初步阶段,样本量有限且缺乏严格的对照试验,但初步结果为进一步的临床研究提供了重要依据。

　　值得注意的是,针对NMDA受体的药物开发并非新领域。多项针对精神分裂症的临床试验曾尝试使用甘氨酸、D-丝氨酸等NMDA受体增强剂作为辅助治疗,但整体效果参差不齐。然而,这些试验面对的是遗传背景高度异质的患者群体——他们的精神分裂症可能由数百个不同基因的微效应累积而成,并不一定都涉及NMDA受体功能障碍。相比之下,针对携带GRIN2A变异的患者使用L-丝氨酸治疗,具有明确的生物学基础和作用靶点,理论上应该获得更好的疗效。

　　2025年发表的多项研究进一步支持了NMDA受体在精神疾病中的关键作用。一项发表在《生物精神病学》的研究显示,GRIN2A功能低下会损害小鼠的空间工作记忆,并破坏海马区的神经网络振荡模式,这些改变与精神分裂症患者的认知缺陷高度相似。另一项关于丝氨酸代谢的综述文章指出,丝氨酸相关神经传递系统的调节为精神疾病的新型治疗干预提供了有希望的靶点。

　　然而,也有声音对这一发现提出了谨慎的质疑。部分研究者指出,虽然GRIN2A变异可能是某些早发性精神病例的主要原因,但在更广泛的精神疾病人群中,多基因模型仍然是主流。精神分裂症的全基因组关联研究已识别出数百个风险位点,每个位点的效应都很小,需要多个风险等位基因的累积才能显著提高发病风险。GRIN2A变异导致的精神疾病可能只占所有病例的极小比例,其发现的临床意义更多在于提供了疾病机制的"概念证明",而非适用于大多数患者的诊断或治疗依据。

　　从进化和群体遗传学角度看,单基因致病的精神疾病理应极为罕见。如果某个基因变异会导致严重精神障碍并影响生育能力,自然选择会迅速将其从群体中清除。GRIN2A功能缺失型变异之所以存在,可能是因为它们是新发突变,或者在某些遗传背景下具有轻微症状,仅在特定环境压力下才表现为临床疾病。精神病学基因组学联盟近年来的大规模研究表明,精神疾病的遗传结构极其复杂,涉及常见变异、罕见变异和结构变异的多层次贡献。

　　这项研究对精神疾病遗传学研究的更广泛意义,在于它提醒我们遗传异质性的重要性。"精神分裂症"作为一个诊断类别,可能包含了具有不同遗传基础和病理机制的多种亚型。有些病例可能确实是由单个高效应基因突变引起的,如GRIN2A相关病例;有些是由多个中等效应基因共同作用的结果;而大多数病例可能是众多微效应基因与环境因素复杂交互的产物。

　　这种认识对临床实践具有重要启示。在遗传咨询中,对于有明确家族史或早发症状的患者,进行针对性的基因检测可能识别出像GRIN2A这样的高风险变异,从而为个体化治疗和家庭规划提供依据。对于药物研发,基于单基因致病机制的研究可以提供更清晰的药物靶点和作用机制,尽管最终获批的药物可能只对特定遗传亚型的患者有效。

　　莱姆克教授团队的发现也凸显了罕见病研究对理解常见病的价值。通过深入研究罕见的单基因致病案例,科学家可以识别出在常见精神疾病中也发挥作用的关键生物学通路。即使大多数精神分裂症患者并不携带GRIN2A突变,但如果他们的疾病也涉及NMDA受体功能障碍——只是通过其他遗传或环境机制实现——那么针对GRIN2A患者开发的治疗策略可能具有更广泛的应用价值。

　　从方法学角度,这项研究展示了深度表型分析和国际合作的重要性。通过整合121名患者的详细临床信息、遗传数据和功能实验结果,研究团队能够在高度异质性的精神疾病领域建立起基因与表型之间的确定性联系。这种研究模式——从大规模队列中识别罕见变异,通过功能实验验证致病性,再通过临床观察和治疗试验闭环验证——为未来的精神疾病遗传学研究提供了范本。

　　随着全外显子测序和全基因组测序技术的普及,预计会有更多类似GRIN2A的单基因精神疾病致病基因被发现。每一个这样的发现都是对精神疾病复杂遗传图景的一次细化,也是向精准精神医学目标迈进的一步。对于那些携带GRIN2A变异的患者及其家庭而言,这项研究带来的不仅是对病因的科学解释,更重要的是对潜在治疗方法的希望——这正是基础研究转化为临床价值的生动体现。